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肠易激综合征在未来慢慢“消失”?

发布日期:2014-11-19 10:18:37 文章来源:医脉通 作者次数:1194

    在过去十年,研究人员目睹了有关功能性胃肠病研究数量和质量的爆炸式进展。在这篇文章中讨论了10项原始研究论文,这些文章一直被高度引用,发表在高影响力的期刊上,很有可能改变这一领域的传统。医脉通根据《Nature Review》杂志上的文章进行整理编译,详情看下文:


    1962年由Chaudhary和Truelove提出感染后IBS的概念——关于这种IBS最初的描述是器质性肠道病变。感染后IBS的特征通过研究得到进一步确认,2005年一项由Mearin和同事们开展回顾性研究[1]确定了沙门氏菌爆发事件后6个月和12个月消化不良,IBS和重叠综合征(消化不良-IBS)发病率增加,严重的胃肠炎患者处在进展为这些症状的增加风险中。功能性胃肠病(FGIDs)重叠一直保持着神秘,但是这些关键数据表明感染可能解释。沙门氏菌诱导小肠炎症;一种检验的假设是可能炎症部位占据了症状表型,例如近端炎症可能与消化不良有关,远端炎症与IBS有关,以及较为广泛炎症与重叠综合征存在关联。


    炎症如何诱发FGID症状?这些患者通常报告的神秘肠外症状又是怎么回事?Liebregts等人[2]检验了在IBS中促炎症细胞因子的释放是否与症状和精神合并症存在联系。他们发现在IBS中大量的细胞因子增加,包括TNF和IL-6,其中脂多糖诱导的TNF浓度与焦虑水平具有相关性。这些数据进一步挑战IBS是一种功能性病变(一种术语,意味着没有器质性,代谢性或者生化异常)的概念,这样显示肠道-脑通路可能是IBS精神症状的一种驱动。通过以肠道为基础的干预下调细胞因子应答可能会缓解IBS心理压力或甚至治愈吗?同时,追溯到20世纪90年代在IBS中观察到肥大细胞数量增加,但是肥大细胞对产生疼痛和其他症状的机制尚未清楚。在elegant试验中,Barbara等人[3]在2004年利用IBS患者提供的结肠活检样本,观察到大量的脱粒肥大细胞释放组胺,并且靠近神经的肥大细胞与IBS腹痛具有关联。在IBS中,尤其是组胺方面,阻断肥大细胞的机制现在是一项研究热点。


    关于肠道菌群在胃肠道和非胃肠道疾病作用的浓厚兴趣正在持续,在IBS中结肠和小肠菌群是改变的假说也在积极探索。由Rajilic-Stojanovic等人[4]的研究是目前领域内的一项技术上的优秀范例,其表明粪便菌群组成是高度个体化的,可以用于从健康群体中区别出IBS,联合双歧杆菌,放线菌和拟杆菌的减少数,而与健康人群相比较,IBS患者中硬壁菌门浓度增加。问题仍然存在,包括有限的采样技术,缺乏培养大多数细菌的能力,而在不同研究中观察到内容存在主要分歧。无论如何,细菌处理可能是治愈FGIDs的关键之一。如果细菌对IBS症状产生很重要——例如通过产气量扩张管腔并引起胃胀——会使它们饿着工作?在2008年他们里程碑式的论文中,Shepherd和同事们[5]在IBS患者中对膳食果糖和果聚糖限制摄入,而后再暴露进行了研究;70%的患者接受果糖,77%接受果聚糖,79%接受混合物(据报告症状突破)vs.14%摄取葡萄糖的患者。一些数据现在支持IBS低-FODMAP饮食获益,虽然还需要大型随机双盲试验,但越来越多的人已经采用这类饮食。


    在过去的十年,没有药物显示可以改变IBS的自然病程(通常症状很快复发)。如果IBS中肠道菌群很重要,掌握它应该可改变疾病的自然病程至少会暂时的。在2011年Pimentel等人[6]在腹泻型和混合型IBS患者中试验了利福昔明(一种最少吸收的抗生素),治疗维持2周,随访10周。总体而言,整体的IBS症状和腹胀(最值得注意的)得到改善,尽管治疗获益一般(~10%的患者)。最令人惊讶的是,在随访过程中症状改善持续存在。目前不清楚为什只有一个亚组出现应答,在最相关细菌组更具针对性治疗是否产生更好结果。已知的这种应答不仅可长期维持,而这一因素尚未被解释;可能是由于微生物或者黏膜因子?据证明益生菌可使IBS症状适度获益(包括婴儿双歧杆菌菌株)但是最佳益生菌治疗还有待进一步研究,迄今为止获益仍然较小,这一领域仍具有较大潜力。


    由Coates等人[8]揭露了IBS的分子缺陷,这些结果虽然一开始具有争议,但是已被确认。五羟色胺(5-HT)是由肠嗜铬细胞释放,介导蠕动和反射响应。在这项重要文献中,IBS和溃疡性结肠炎中观察到血清素信号(包括五羟色胺再摄取)缺陷(虽然只在结肠炎中肠嗜铬细胞数量降低)。血清素中肠特异性分子改变可以解释便秘型(5-HT不足),腹泻型(5-HT过量)和混合型IBS(5-HT在过量和不足之间切换)。


    最终,两篇关键性文章表明在成人功能性消化不良中一种模式的转变。Kalixanda研究[9]是一项来自瑞典北部具有里程碑意义的内镜下以人口为基础的研究,它调查了十二指肠嗜酸性粒细胞特征是否为“纯粹”功能性消化不良(允许IBS无重叠)。十二指肠嗜酸性粒细胞数目增加的患者功能性消化不良的风险增加近12倍,这些在病理上与早饱有联系,这一发现随后由多项研究证实。2014年一项比利时研究[10]不仅证实了功能性消化不良的十二指肠嗜酸性粒细胞,而且显示肥大细胞数量增加(可以说由于研究人群大多数患消化不良和IBS),更重要是损害了十二指肠通透性。增加的抗原呈递(来自食物或者细菌)可能是驱动易感人群上部肠道炎症反应的关键,从而导致十二指肠胃反射应答和早饱,我们将这种情况标为“功能性消化不良”。


    图1功能性肠病。很多患者有客观的肠道病理和肠道-脑综合征,可以解释胃肠道和肠外症状(例如焦虑,疲劳和睡眠障碍)


    在这过去的十年,我们的观念已经发生改变,以症状为基础的FGIDs分类也日趋明显(图1)。IBS正在消失,随着我们确定了越来越多的亚组(同时识别器质性病变,例如乳糜泻,微观结肠炎或者胆汁-盐-诱导的腹泻,在临床上难以与IBS区分)。累积的数据表明人们可能存在肠道-脑或者脑-肠道综合征,两者均由相同的肠道症状。以最新的信息为基础,很多患者有肠道病变。识别血清和粪便生物标志物以客观诊断IBS和功能性消化不良,现在也似乎合情合理。预测是有风险的,但是我们要坚持:FIGDs纯粹以症状为基础的分类在未来二十年将会灭绝,作为这一领域的知识爆炸。


    参考文献:


    [1]Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study


    [2]Immune activation in patients with irritable bowel syndrome


    [3]Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome


    [4]Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome


    [5]Dietary triggers of abdominal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: randomized placebo-controlled evidence


    [6]利福昔明治疗无便秘肠易激综合征


    [7]Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles


    [8]Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome


    [9]Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: an adult endoscopic population-based case-control study


    [10]Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia


    医脉通编译自:‘Functional’gastrointestinal disorders—a paradigm shift,Nature Review,VOLUME 11 NOVEMBER 2014


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