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新策略连环出击抵抗胰腺癌

发布日期:2017-4-11 16:17:32 文章来源:医学论坛网 作者次数:108

             在一项新的研究中,澳大利亚研究人员揭示出一种有前景的治疗胰腺癌的新方法:靶向这种肿瘤周围的组织使得它变得“更加柔软”和对化疗作出更大的反应性。相关研究结果发表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression, sensitivity to chemotherapy, and metastasis”。

            在这项以小鼠和胰腺癌病人样品为实验对象的研究中,这些研究人员利用法舒地尔(Fasudil)三天疗程对胰腺瘤进行预处理(priming)。作为一种药物,法舒地尔让肿瘤周围的组织松弛,从而让肿瘤变得更加柔软,并且也让肿瘤周围的血管泄漏。他们随后利用标准的胰腺癌化疗药物治疗它们。

            显著的是,这种连续两步方法让存活时间加倍,而且也会阻止癌症扩散到其他的组织中。

            胰腺癌具有较差的仅7%的五年存活率,这一数字在过去40年来很少发生变化。作为不能动手术的胰腺癌的标准疗法,联合化疗在延长存活期方面仅是适度有效的。

            论文共同通信作者、澳大利亚加文医学研究所的Paul Timpson博士说,“我们的团队对到2020年将胰腺癌成活率增加一倍的国际目标备感鼓舞,因此,特别激动人心的是,我们能够在临床前模型中实现这一点。”

            论文共同通信作者、加文医学研究所的Marina Pajic博士强调了这项研究的临床重要性。

            “我们在多种模型(包括病人源性胰腺癌模型)中测试了在化疗前进行预处理的效果,因此我们认为我们的发现使得我们朝临床转化更接近一步。”

            像所有实体瘤那样,胰腺瘤存在于一种复杂的微环境中。这种微环境由这种肿瘤周围的细胞、血管和其他的被称作基质(stroma)的结构组成。癌细胞与周围的基质结构之间的相互作用在肿瘤存活和进展中发挥着重要的作用。

            通过利用法舒地尔对胰腺瘤进行预处理,这些研究人员瞄准这种基质而不是这种肿瘤本身。法舒地尔是蛋白ROCK的一种抑制剂。ROCK通常作用于肿瘤周围的细胞,让它们变得更加坚硬,从而促进癌症进展。

            Timpson博士说,“针对靶向这种基质是否能够让胰腺瘤对治疗更加敏感,一直存在激烈的长期争论。”

            “我认为我们解决了这个争论。我们首次能够证实首先处理这种基质随后治疗这种肿瘤、对这种治疗时间安排进行微调使得效果最大化同时让副作用最小化是至关重要的。”

            为了微调这种连续治疗方法,这些研究人员利用前沿的活体内显微技术直接观察活动物体内的胰腺瘤,并且实时地和三维地观察利用法舒地尔进行预处理如何改变这种肿瘤和它周围的基质。他们也观察了这种肿瘤周围的血管如何受到影响。

            Pajic博士说,“我们看到随着时间的推移,这种基质会软化,并且也能够观察到癌细胞并不会如此容易地扩散到肝脏等继发位点(secondary site)。”

            “我们也在一段时间内利用血液中的荧光量子点研究了给这种肿瘤供应营养的血管。显著的是,在利用法舒地尔处理之后,我们观察到这些量子点从这种肿瘤附近的血管中释放出来,这就表明这些血管发生泄漏。”

            这些研究人员作出结论:利用法舒地尔处理以两种方式使得胰腺瘤对化疗更加敏感:让这种基质软化;通过泄漏的血管,促进化疗药物运送到这种肿瘤中。

            重要的是,这些研究人员也证实一些胰腺瘤要比其他的胰腺瘤对这种连续治疗方法具有更好的反应。利用来自澳大利亚胰腺癌基因组计划(Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative)的胰腺瘤样品,他们开发出一种自动化肿瘤组织分析方法来预测一种胰腺瘤对这种疗法的反应。

            Timpson博士说,“我们观察到这种疗法最适合于治疗周围具有大量基质的胰腺瘤和周围具有高密度血管的胰腺瘤。”

            对Timpson博士和Pajic博士而言,这项研究最激动人心之处在它的临床潜力。

            Pajic博士指出,“在日本,法舒地尔在临床上被用来治疗中风,而且它的专利保护已到期,因此有强大潜力将它改用于胰腺癌治疗。”

            “再者,在诊所中,法舒地尔已被服用了较短的3天时间,正如我们在这项研究中所做的那样,而且存在广泛的安全数据来验证这种方法。”

            “我们想要在未来看到将法舒地尔或其他药物转化为胰腺癌的精准疗法,因此接受这些疗法的病人将是基于他们每个人的肿瘤生物学特征最为匹配的。”

            通过密切地与澳大利亚金霍恩癌症中心(Kinghorn Cancer Centre)的临床科学专家合作,这些研究人员如今计划将这些发现转化为早期的临床试验以便研究这种新的连续治疗方法的安全性。

            Timpson博士和Pajic博士也对这种新疗法用于治疗其他的实体瘤的潜力感到激动人心。这些实体瘤如胰腺癌那样被基质包围着,具有较差的药物运送,而且可能通过“预处理”让它们对治疗敏感。

    (作者:)
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