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晚期结直肠癌的免疫治疗解读

发布日期:2017-1-18 9:12:50 文章来源:医学论坛网 作者次数:220

             2017版NCCN指南首次将PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐单独用于具有dMMR/MSI-H分子表型的,12个月内进行FOLFOX或CAPOX治疗的,不可切除的mCRC的转化治疗或者辅助治疗。笔者将简要的解读一下缘由。

            PD-1/PD-L1(程序性死亡因子1及其配体)是一对免疫共刺激因子。正常情况下,PD-1通过其配体PD-L1发挥免疫调控作用。PD-1又称CD279,是一种Ⅰ型跨膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员。PD-1主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上,促进T细胞的成熟。PD-1的配体属B7家族成员,包括PD-L1(又名B7-H1,CD274)和PD-L2(又名B7-DC),两者均高表达于胎盘组织;低表达于脾脏、淋巴结、胸腺;脑组织中无表达。其中,PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋白,主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞及各种肿瘤细胞,并参与肿瘤相关的免疫反应。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路,抑制生长因子的生成和细胞增殖,并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-L1不仅对T细胞的活化起到重要作用,而且还可抑制T细胞介导的免疫应答,有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤。另一方面,该通路的激活又可降低肿瘤局部微环境T细胞的免疫效应,从而介导肿瘤免疫逃逸,促进癌症的进展。

            2013年12月19日,Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破;2015年6月的ASCO年会,是mCRC免疫治疗迎来突破性进展的时候。会议公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511该研究旨在探索MMR(错配修复)基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。结果显示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他肿瘤3组的20周ORR分别为40%、0、71%;20周PFS分别为78%、11%、67%;dMMR组的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)均尚未达到,而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月(HR 0.103,P<0.001)和5.0个月(HR 0.216,P=0.02)。

            2016年ASCO年会该研究(Dung. 2016 ASCO ab103)扩大了dMMR CRC组样本数(从11例扩大到28例),结果仍然维持,ORR高达57%,中位PFS和OS均未达到。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC。基于以上研究NCCN委员会推荐embrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的2,3线及末线治疗。

            虽然很多学者认为PD-1单抗为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展,它开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的"精准"免疫治疗。但是,受益人群很低,mCRC中dMMR/MSI-H分子表型仅占3.5-5%。而且,大约有21-41%的患者出现PD-1单抗免疫介导的毒副作用。主要表现在皮肤、肝、肾、胃肠道和内分泌系统。3-7%患者会出处严重的副作用,包括肺炎等。

            最近医学顶级期刊《柳叶刀》旗下的《The LancetOncology》近期报导了Stéphane Champiat和同事的一项新研究。该研究发现,部分肿瘤患者在接受了PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗后,癌症的进展加速了,该篇报道引起了广泛的关注和PD-1/PD-L1研究人员的重视。该项研究揭示了一小部分肿瘤患者使用PD-1/ PD-L1抗体后,呈现出疾病高度进展的模式(HPD)。HPD结果与年龄显著相关,HPD患者普遍年龄较大,尤其是65岁以上较多。数据显示,19%65岁以上的患者有HPD,但只有4%的64岁以下患者有HPD。这项发现引起了人们对老年患者(> 65岁)治疗的关注(见图9-10)。 

            笔者对于PD-1 / PD-L1抗体单一治疗mCRC持谨慎乐观态度。希望后续进一步研究揭示这种现象的原因。

     

    作者:温医一院 李绍堂 来源:梅斯医学 

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