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探索炎症性肠病最新发现

发布日期:2016-2-15 15:36:45 文章来源:医脉通 作者次数:718

    近期,一篇发表在Medscape上的文章对AGA年会和AIBD中关于炎症性肠病(IBD)治疗管理进展的内容进行了总结。医脉通整理如下:

    寻求明确的因果关系

    与病因方面相比,我们正从疾病管理的角度获取得更大的进展。目前的研究范式继续关注遗传和环境因素之间的相互作用。[1]它不能表明单一因素是充分的病因,虽然在儿童早发性炎症性肠病中,疾病越早出现,与基因的关系就越大。

    然而,根据从西方世界传播到亚洲的IBD发病率和患病率,尽管有表型疾病表现的相似性,有与溃疡性结肠炎和克罗恩病有关的不一致的基因突变。从第二和第三世界移民到西方国家或采用西方生活方式,IBD的发病率增加。这是否与卫生饮食有关,有可能是对enterobiome的一种影响,现在必须扩大超过微生物范围,涵盖病毒和真菌物种。

    迄今为止与微生物有关的关键发现是,微生物多样性在活跃性IBD的环境中减少。这应该被认为是一只鸡还是鸡蛋仍有待确认,但可以确认多样性是一个积极的时代征兆。

    炎症性肠病管理争议

    关于疾病管理的一个争议来源于最近的SCENIC共识声明,建议色素内镜用于溃疡性结肠炎敏感性增加引起的异型增生。[2]

    虽然这个共识已被美国胃肠病协会和美国胃肠内镜学会认可,ACG并不支持,并且事实上,支持组织没有提高对“指南”地位的共识。SCENIC公文中的论述和Marion and Sands的附加社论[3]对检测溃疡性结肠炎异型增生和癌症的方法论提供了详细说明。

    认为一个人看起来越来越痛苦,则确认异型增生更严重,由此可以总结争议。问题是没有敏感性,但具有特异性。虽然更多的轻度异型增生损伤通过色素内镜被识别,没有数据表明它比精细的高分辨率白光检测更能降低致癌风险。

    很少有消化科医生对每一名溃疡性结肠炎患者执行“常规”色素内镜检查,[4]接受 “任何形式监测” 的患者中致癌风险大大减少与正常人群在本质上是相同的。[5]

    关于色素内镜检查所担任的明确病变边界,跟进不属预定目标的活检中异型增生确认,或更好地检查前前期病变或大量假息肉患者的角色是毫无争议的。另一个普遍共识是,盲目的价值,不属预定目标的活组织检查是非常有限的。[2]

    新兴治疗方法

    两次会议上对一些新的IBD治疗数据进行了讨论。

    Ustekinumab(优特克单抗)治疗克罗恩病和tofacitinib(托法替尼)治疗溃疡性结肠炎是两种最接近美国监管部门批准的治疗方法,这些治疗方法目前已经推广分别用于牛皮癣/银屑病关节炎和风湿性关节炎。第二阶段的数据都已经公布,[6、7] 从UNITI-1和UNITI-2试验获得的Ustekinumab第三阶段数据近期将公布。[8]

    Ustekinumab是一种针对白介素-12/白介素-23受体p40亚基的单克隆抗体。作为治疗牛皮癣和银屑病关节炎的单一疗法,它有巨大的临床效益,安全性极好,没有美国食品和药物管理局的黑框警告。正如我们所看到的大多数用于疾病或皮肤状况的其他生物制剂,治疗克罗恩病的有效剂量会比治疗牛皮癣大得多。

    另一项重要的指示是,越是慢性难治性疾病,完全响应越低。事实上, 与UNITI-1(平均10年的病程后,对传统药剂和抗TNF生物制剂没有响应的中度到重度的克罗恩病)相比,UNITI-2(平均6.5年的病程后,对类固醇或免疫抑制剂没有响应的中度到重度的克罗恩病)试验响应率高20%。遗憾是,如果确实不改变监管途径和第三方的限制,达到牛皮癣的安全、高效的单药治疗对许多之前不得不以失败告终的治疗克罗恩病患者来说是有限的。

    tofacitinib,一种口服Janus激酶3抑制剂,目前批准用于风湿性关节炎。虽然我们等待溃疡性结肠炎中的第三阶段数据的公布,我们可以设想, 根据第二阶段试验数据的公布,中度到重度溃疡性结肠炎患者需要更高的剂量。再者,由于用于风湿性关节炎、炎症性肠病的生物制剂价格在同一范围内,可能会限制成本。

    关于这些新疗法得出的结论是,为给中到重度症状,尤其是有着消化性溃疡和克罗恩病预后的患者提供高效治疗,我们等待了太长时间。这将继续导致更多的效果差,毒性高的疗法的曝光。治疗范式需要逆转;然而,这需要改变药物开发,所以早期疾病人口可以登记为临床试验以获得上市批准(第三方付款人承兑),从而获得具有真正修改疾病行为潜在作用的有效疗法。

    参考文献:

    1.de Souza HS, Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:13-27.

    2.Laine L, Kaltenbach T, Barkun A, McQuaid KR, Subramanian V, Soetikno R; SCENIC Guideline Development Panel. SCENIC international consensus statement on surveillance and management of dysplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015;148:639-651.

    3.Marion JF, Sands BE. The SCENIC consensus statement on surveillance and management of dysplasia in inflammatory bowel disease: praise and words of caution. Gastroenterology. 2015;148:462-467.

    4.Abraham BP. Cancer surveillance in ulcerative colitis and Crohn's disease: new strategies. Curr Opin Gastroenterol. 2016;32:32-37.

    5.Ananthakrishnan AN, Cagan A, Cai T, et al. Colonoscopy is associated with a reduced risk for colon cancer and mortality in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:322-329.

    6.Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al; CERTIFI Study Group. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn's disease. N Engl J Med. 2012;367:1519-1528.

    7.Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, Vranic I, Wang W, Niezychowski W; Study A3921043. A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1485-1493.

    8.Feagan B, Gasink C, Lang Y, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ustekinumab, a human monoclonal antibody to IL-12/23P40, in patients with moderately-to-severely-active Crohn's disease who are naïve or not refractory to anti-TNF alpha: results from the UNITI-2 study. Program and abstracts of the American Academy of Gastroenterology 2015 Annual Meeting; October 16-21, 2015; Honolulu, Hawaii. Abstract 54.

    医脉通编译自:Surveying the Latest Findings in Inflammatory Bowel Disease,Medscape,February 09,2016
     

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