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促炎症消退分子或是消炎药“接班人”

发布日期:2015-1-8 12:54:25 文章来源:中国科学报 作者次数:1024

    医生们从未找到Charles Serhan在1990年亚洲之旅期间,到底是什么东西在他的肠道上刺出一个洞。它可能是未煮熟米饭中的一粒米,抑或海鲜菜里的一个贝壳碎片。无论原因是什么,当Serhan被飞机送回美国波士顿时,他已痛不欲生。“我几乎都站不起来了。”Serhan回忆道。他将自己的痛苦归因于脱水和严重的时差反应,“因为我并没有发烧”。


    Serhan是哈佛医学院的一位生物化学家和实验病理学家。在妻子劝说他去医院后,医生在Serhan的腹部发现了一个葡萄柚大小的脓肿。很明显,肠道细菌已经顺着刺痕进入他的腹腔。此时,体内天然的前线防御反应——一连串的免疫细胞和分子,亦即通常所说的炎症反应不仅没起到作用,反而让病情变得更糟。脓团、白血球和在刺痕处形成的细菌全部发作,同时炎症反应开始扩散,造成了危及生命的腹膜炎。Serhan被直接从电脑断层扫描仪上送到手术室。


    促炎症消退分子潜力巨大


    此前,Serhan一直在研究与炎症反应相关的分子。不过,Serhan说要感谢此次创伤事件,尽管最终接受了3次手术,但这让他直观地感受到如何控制炎症是如此的重要。同时,这促使他更加深入地探究机体是如何“管理”这个强大过程的。


    Serhan和其他科学家已经发现,同他们此前预料的相反,人们的身体会“部署”一套精心设计的机制,以关闭或者消退为应对伤口和感染而天然产生的炎症反应。这个精心的“策划者”便是一系列促炎症消退分子,包括20余种脂质、蛋白质、激素以及其他可消减引发炎症的细胞和分子的化合物。


    不过,促炎症消退分子的作用或许超越了抑制炎症的范围。在动物实验研究中,它们会促进受损组织的修复。一些证据显示,其在传染性疾病如流感的恢复过程中也必不可少。研究人员找到一些线索,表明这些分子停止信号至少介入了一些涉及长期炎症反应的普通慢性疾病,包括哮喘、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏症。


    辨别这些停止信号是利用它们治疗疾病的第一步。“人们开始意识到这类化合物的潜力。”研究牙周炎的马萨诸塞州剑桥市福尔塞斯研究所牙科医生Thomas Van Dyke表示,“而且我想说这种潜力是巨大的。”


    对于一些分子来说,这种潜力将很快变成现实。一种促炎症消退化合物的合成版本已在对抗眼睛发炎时表现出广阔的应用前景。Van Dyke和同事正打算启动一项针对牙龈炎患者体内其他促炎症消退分子的安全性研究。


    其他研究人员则期望,这些分子最终能被用来对抗从癌症到糖尿病的所有疾病。“我们将利用促使炎症消退的药物治疗诸多慢性疾病。”爱尔兰都柏林大学分子细胞生物学家Catherine Godson预测说。


    英国伦敦大学玛丽皇后学院药理学家Mauro Perretti表示,由于该类药物将激活人体抑制炎症反应的天然通道,因此它们比现有的消炎药更加安全。“基于促使炎症消退的药物将会是更好的选择。”


    分子猎人


    让Serhan重新思考炎症反应的研究开始于跟随瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生物化学家Bengt Samuelsson攻读博士后期间。Samuelsson曾因发现细胞如何产生一系列引发炎症和其他生理反应的分子而和他人共享1982年诺贝尔生理学或医学奖。在寻找其他可作为信号的脂质时,Serhan和同事在1984年从白血球中分离出一种此前未被发现的分子。他们将其称为脂氧素。


    在实验室研究中,其他更熟悉的脂质信号会刺激炎症。但Serhan在1987年搬到哈佛大学后继续开展的试验中发现,脂氧素会平息炎症。1992年,在另一项惊人的研究中,他和同事发现阿司匹林能触发细胞产生脂氧素。这也解释了为何该药物会具有一定的、为人们所熟知的消炎作用。


    随着更多关于脂氧素“做了”什么及其如何同促炎症分子相互作用的数据出现,Serhan和同事意识到,脂氧素只是一种关闭炎症反应的更大机制的一部分。随后,他们开始寻找其他具有同样作用的化学物质。“你也可以说,我们是分子猎人。”Serhan表示。


    20世纪90年代末,Serhan带领的团队开始利用一种不同的“圈套”捕捉脂质信号。他们将气泡注入老鼠背部的皮肤中,然后注入促炎症反应的细菌或分子。在气泡中形成的小脓滴充满了脂质。研究人员基于它们的质量和电荷,利用液相色谱—串联质谱对其进行了分类和确认。


    十年间,Serhan实验室收获了其他3组促炎症消退脂质。其他团队则扩展了结束炎症反应的分子清单。Serhan、Perretti和其他科学家开展的研究揭示了这类分子的一些作用机制。同时,他们还促进了另一项重要任务的解决,即修复炎症带来的组织损伤。


    不过,一些研究人员并不像Serhan和其他人那样如此相信这些炎症停止信号的巨大潜力。这些化合物在体内存在的浓度极低,以至于无法让宾夕法尼亚大学脂类生物学家Garret Fitzgerald相信它们会产生太大的影响。“我并不是说它们在消退炎症的过程中不重要,而是证据很不完整。”Fitzgerald说。不过,他也承认这并不意味着这些化合物不会产生疗效。在更高浓度下,这些分子或者由它们制成的药物可能会引发有益的效果。


    临床实验成为关键


    目前,研究人员正在临床上测试这些分子的应用前景。现有消炎药的局限性提供了强大的动力。一些包括皮质类固醇和治疗风湿性关节炎的抗体在内的药物,如果被长时间使用,便会抑制整个免疫系统,让病人很容易感染甚至患上癌症。相反,促炎症消退分子并不会降低免疫系统与感染和癌症作斗争的能力。


    加州大学旧金山分校血管生物学家Michael Conte、Serhan和同事当下正在努力研发能将促炎症消退分子运送到发炎动脉内的支架或其他设备。“我们想让血管成形术更多地变成像被蚊虫叮咬了一下那样简单。”Conte说。据他预测,该团队将大约于两年后在人体上测试这些设备。


    这些分子的其他潜在用途则更为深远。例如,2013年,中国研究人员报道称,一种含有脂氧素的面霜能缓解婴儿常见的炎症性皮肤病——湿疹。一种消退素的合成物已在治疗干眼症的实验中表现出一定的功效。


    Van Dyke和同事计划在今年早些时候开始他们的临床实验。他们将让患有牙龈炎的中年志愿者像使用漱口水一样,服用一种脂氧素及其衍生物。牙龈炎不会直接引发牙齿脱落,但会导致牙周炎。促炎症消退分子并未在动物实验研究中产生副作用。Van Dyke希望将它们用于人体也是安全的。这些分子会刺激细胞只有在炎症发生时才会产生的受体,因此“如果你没有炎症,它们就不会产生作用”。


    促炎症消退分子很难合成,而且即使对临床实验来说也很难有足够的量。不过,来自加州大学伯克利分校的Karsten Gronert预测说,假若最初的实验显示出良好的前景,那么业界将很快克服这些障碍。“只要从实验室到临床成功了,随后该领域将获得极大发展。”

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