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老游评书-肾病研究的王者 矢志高飞的海燕

发布日期:2015-3-30 10:58:44 文章来源:中华医学信息导报 作者次数:1331

      噩耗突袭,医界震惊。中国共产党党员、国际著名肾脏病学家、原中华医学会副会长、原中华医学会内科学分会和肾脏病学分会主任委员、原《中华内科杂志》第八、第九届总编辑及第十届名誉总编辑、原北京大学第一医院副院长、北京大学肾脏病研究所所长、我尊敬的师长和忘年之交王海燕教授因突发疾病医治无效,于2014年12月11日凌晨3时52分在北京逝世,享年77岁。惊悉王教授在喜寿之年驾鹤西去,我们一直沉浸在悲痛之中。当在遗体告别时,再次目睹那熟悉的面容,往事挥之不去。笔者在学会工作的30年中,与王教授相处长达20多年,尤其是她就任《中华内科杂志》总编辑的12年中,通过频繁的日常接触,不仅耳濡目染了她严谨的学风,更敬佩她刚正不阿、特立独行的人品。回首自己成长的经历中,充满着这位严师益友的奖掖和提携。为了铭记王教授对学会和杂志的巨大贡献,现将记忆中与她有关的雪泥鸿爪笔录于此,以寄托无尽的哀思。

     

    肾病研究的王者


    王海燕教授为我国著名的内科学和肾脏病专家,博士研究生导师。1959年毕业于北京医学院医疗系,1966年毕业于该校内科研究生,师从我国肾脏内科创始人王叔咸教授。1979年,她考取改革开放后国家教育部第一批公派留学生,于1980年赴美国加州大学洛杉矶分校深造,师从世界著名的肾小球疾病专家R. Glassock教授。学成归国后,师承王叔咸教授,从事医教研工作近半个世纪,成为北京大学第一医院肾内科新一代的领军人物。她历任北京大学第一医院大内科主任和肾脏内科主任、北京大学肾脏病研究所所长,是我国肾脏病研究的主要学科带头人,在临床肾脏病的诊断和治疗方面经验丰富,具有广泛的国际学术联系,研究成果达到国际先进学术水平。一生发表论著300余篇,主编、副主编肾脏病专著6部。尤为值得称道的是,她主编的《肾脏病学》第2、3 版,每版发行万余册,已成为中国内科学界最受欢迎的肾脏病专著。她的研究团队先后获国家及部委级科研成果奖20余项。自1984年以来,她培养了硕士研究生7名、博士研究生46名、博士后2名,并通过多种形式为我国肾脏病专业培养骨干数千名。为表彰她在教书育人方面的突出贡献,2 0 0 5年北京大学医学部授予她“桃李奖”。


    作为国内外享有盛誉的学者,王教授在自己的专业上建树颇丰:她组织构建了我国肾脏病学界第一个临床与病理的跨学科合作,在国际上首次报告了中国原发性肾小球疾病的疾病谱,在国内率先介绍了引起急性肾衰竭的小血管炎、药物引起间质肾炎及若干种原发性肾小球疾病;她组织和带领全国肾脏病专家完成了中国慢性肾脏病调查。为了使中国的肾脏病学研究早日与世界同步,她不仅遍请世界顶级高手来我国传经送宝,而且还带领学科骨干走访多个国际顶尖水平的肾脏病学研究中心。她指导自己的团队开展了对我国最常见的肾小球疾病——IgA肾病由临床病程、表型、发病机制、遗传背景直至随机对照治疗的深入研究,目前正带领和组织着全球肾小球疾病最大规模的国际多中心临床研究。她是我国第一个担任国际肾脏病学会常务理事的人,并担任其东亚分会主席,曾首任国际肾脏病制定指南民间团体的委员及常委。不仅如此,她还担任国际肾脏病学会官方杂志Kidney Int、Am J kidney Dis、NatRev Nephrol等6种重要国际专业杂志的编委。在2013年6月初的世界肾脏学术大会上,王教授作为首位中国人获得国际肾脏病学会先驱者奖和Roscoe R. Robinson奖。这些罗列不全的“第一”和“首次”,标志着她作为中国肾脏病学界拓荒者的地位。就在王教授载誉而归、业界举杯同庆之际,她却谦虚地说:“我很满足,因为我自认算个好医生、好老师,也得到了国际国内学界同行的认可,我愿尽一切可能继续和大家共同求索。”


    期刊总编的楷模


    掐指算来,在笔者已知天命的人生之旅中,共事时间最长的总编就是王海燕教授,我们在办刊中相识相知逾20载。回顾杂志的历史,王教授的贡献历历在目。从1989—2013年,她连续担任《中华内科杂志》第5~9届编委会编委,其中第7届任副总编,第8、9届(2001—2013年)任总编辑。在她主政《中华内科杂志》的12年中,我们这对忘年之交的密切合作超过10年。就任总编伊始,她就将如何传承昔日的辉煌并将其发扬光大定为我们追求的目标。为了勿忘昨天、无愧今天、不负明天,我们确立了自己恪守的办刊宗旨:广纳贤言、容百家之长,授业解惑、育千万精英,确保杂志真正成为中国医学期刊之精品、内科名医成长之摇篮。作为杰出的内科学家和中华医学会系列杂志的总编,她不仅关注最新科研成果的及时报道,而且非常注重学科的建设与发展。当新兴学科不断涌现和大内科逐步被专科取代之际,她从医学大家的视角敏锐地觉察到过度专科化给医学带来的危害。为此,她提议在《中华内科杂志》开展了“大内科是否有存在必要”的讨论。王教授不仅亲自撰文阐述自己的观点,而且出面约请世界内科学会的主席为杂志撰写评论。在讨论的过程中,她不迷信权威,力主兼听则明,坚持以文章的质量为取舍的唯一标准。正是由于她的坚持,使得初出茅庐的年轻医生、乡卫生院的村医也能够得以与内科学界的泰斗们同期发表对这一问题的真知灼见。通过广泛讨论,最终达成的共识为:大内科是专科医生成才的基础,决不可撤销。接近1年的讨论结束后,按照她的想法,我们又将所有发表的讨论文章汇集成册,加印后广为散发,使得该活动获得广泛的业界影响,从而进一步强化了杂志的导向作用,并彰显了其影响力。


    作为一名蜚声中外的内科大家,她不仅对自己的肾脏病专业了如指掌,而且经常能触类旁通和不耻下问,对如何办好高水平的医学期刊不断提出自己独到的见地。在办刊的过程中,她留给笔者印象最深的就是无为而治,充分信任和依靠专业的编辑团队,是她办刊成功的秘籍。在恭祝《中华内科杂志》创刊60周年之际,当人们向作为总编的她表示祝贺时,她却谦虚地说:“我对办刊是外行,这些成绩的取得完全应该归功于历代志同道合者的无私奉献和传承,也是今日全体办刊人戮力同心的结果”。这种功成而不居的大家风范是其无为而治的典型表现。正是由于她的不懈努力,《中华内科杂志》成绩斐然:入选“中国期刊方阵双百期刊”、荣获“第三届中国科协优秀科技期刊奖一等奖”、多次获得“百种中国杰出学术期刊”称号、成为获得国家自然科学基金资助的重点学术期刊、获得中国科协精品科技期刊项目资助,并在2005年获得中国期刊的最高奖——第三届国家期刊奖。鉴于她对杂志的杰出贡献,2008年,王教授获得中华医学会系列杂志“突出贡献总编奖”这一殊荣,成为我国医学期刊总编行列中当之无愧的翘楚。


    矢志高飞的海燕


    尽管没有头顶院士的桂冠,也没有令人羡慕的行政级别,但耄耋之年的王海燕教授唯学术所求,不为名利所惑。作为原中华医学会的副会长,她有着高度的社会责任感,以祖国和人民的需要作为其学术发展的方向,毕生以她的学术专长报效祖国。她的书房里一直挂着2张图:一张是她去美国哥伦比亚宇航中心访问时购买的从太空中拍摄的地球图片,一张是被称之为“生命之树”的肾小球血管图。她总说,自己是“心中装着这个大球”,把悲天悯人之情“落实于这个小球”。她时常感叹:光阴似箭,日月如梭,尽管自己廉颇老矣,但尚尽可能地为国家效力。她恪守的人生信条是:不论是医生还是科学家,都要有社会责任感。在国家和人民需要的时刻,我们应该义不容辞地挺身而出。汶川地震后,年逾古稀的她临危受命,作为专家组组长,不负重托、不辱使命,亲赴抢救第一线。在余震频发、生活艰苦的条件下,奔走于灾区6个城市的16所战地救治中心,不仅直接参与病人的抢救,更为地震一线危重病人抢救的战略方针、组织安排向卫生部(现国家卫生计生委)提出了重要的建议,出色地完成了救治任务。


    享有“中国肾脏病学之母”声誉的王海燕教授,在其半个世纪的从医生涯中,始终秉承“名利淡如水,事业重如山”的信念,坚持“人家觉得我有用,我就会觉得很幸福”的人生信条,在肾脏疾病的临床诊断与科学研究上取得了多项重大突破,影响并带动了中国肾脏病学界发展,促进了整个学科建设水平的提升。作为一位年逾古稀的老者,一位曾患重病的医者,她知道时的患者住院病死率降低(OR0.34,95% CI0.15 ~ 0.7,P=0.008)。Rochwerg B等关于复苏液体选择的荟萃分析纳入14 项研究,共18916 例患者,羟乙基淀粉组病死率高于晶体液组;血浆白蛋白组优于晶体或羟乙基淀粉组。关于重症感染时使用血浆白蛋白液体复苏的A L B I O S研究显示,18 1 8例重症感染患者被随机分为20 %血浆白蛋白+ 晶体液组或单纯晶体液组。血浆白蛋白组患者维持血浆白蛋白水平不低于30g/L,直至从ICU转出或随机分组后28d。结果显示,在最初7 d内血浆白蛋白组的平均动脉压与液体平衡优于晶体液组。但两组的28d 病死率和90d 病死率差异无统计学意义。


    临床治疗中仍需要感染性休克复苏方案。在ProCESS 研究中,早期感染性休克患者按照1:1:1原则随机分为3组接受6 h复苏治疗:分别为程序化早期目标导向性治疗(EGDT )组、程序化标准治疗组(不置入中心静脉导管,但应用血管活性药物以及输血)和常规治疗组(在床旁由临床医师决定所需治疗)。结果显示,3 组间60d病死率差异无统计学意义, 在90d 病死率、1 年病死率和器官支持治疗需求等指标方面差异无统计学意义。分析阴性结果可能的原因在于:( 1 ) 临床医生对感染性休克的规范化治疗已形成习惯和常规;( 2 ) 除EGDT 外,如感染的及时诊断、抗菌药物的合理及时应用等可能对患者预后影响更大; ( 3 )作者可能高估了基线病死率和预计的组间差异, 导致纳入病例不足。本研究设计时预计病死率为30.0% ~ 46.0% ,预计病例数为1950 例,实际纳入1341例,实际病死率EGDT组21.0 % , 标准治疗组18.2% ,对照组18.9%。SohnCH等对于急诊感染性休克患者回顾性研究则显示,如延迟或未执行复苏集束化治疗将导致患者病死率增加。


    AKI与肾脏替代治疗进展


    1.AKI的液体管理策略


    肾脏组织缺血缺氧是A K I发生发展的重要机制之一,在进行AKI防治时,维持肾脏灌注亦是重要措施之一。《全球改善肾脏病预后组织指南》亦指出在,存在AKI危险因素时,即需维持血流动力学稳定;而在诊断AKI时,亦需预先排除容量因素的干扰。而在后续的治疗过程中,AKI患者的液体超负荷可能会成为影响多器官功能,甚至影响预后的重要因素。因此, Goldstein 提出在AKI 患者的诊治过程中, 与感染性休克、多脏器功能衰竭等重症患者类似,将其液体管理策略分为3个阶段:复苏期、维持期和液体清除期。不同阶段的目标分别为:复苏期维持组织器官灌注,进行目标导向性液体复苏;维持期评估患者入液量、自身容量调节能力及当前的液体累积状态,维持机体容量稳态;液体清除期调节之前存在的容量异常,在液体清除速度方面,既要能够达到尽快撤离机械通气的目标,又需避免组织器官缺血。


    而在造影剂相关类型AKI的防治过程中,液体管理更是发挥着重要作用。近期完成的POSEIDON研究,纳入了376例行心脏造影的患者,以血肌酐增加25%作为诊断AKI的标准,所有患者均在初始1 h给予3 ml/kg的负荷量液体,随后对血流动力学指导复苏组患者给予左室舒张末期压力(LVEDP)监测,补液速度根据LVEDP水平调整(LVEDP<13mmHg,补液速度5 ml·kg-1·h-1;LVEDP 13~18 mmHg,补液速度3 ml·kg-1·h-1;LVEDP>18 mmHg,补液速度1.5 ml·kg-1·h-1);对照组补液速度为1.5 ml·kg-1·h-1,补液持续至应用造影剂后4 h。研究结果表明,血流动力学指导复苏组患者液体总量明显高于对照组,而造影剂相关AKI发生率明显低于对照组(6.7%与16.3%,P =0.005),不良反应发生率也更低。因此,液体管理与重症患者AKI的防治密不可分。



    2.理想的肾脏替代治疗的时机


    既往观点认为,当重症患者出现常规治疗难以逆转的容量及内环境紊乱时,应尽早行肾脏替代治疗,有助于改善重症患者预后。Ronco等亦曾提出“允许性低滤过”的概念,建议采用保护性AKI治疗策略,尽早行肾脏替代治疗,避免肾脏超负荷。Jun等将之前的RENAL研究进行亚组分析,共纳入439例AKI (RIFLE 分期Ⅰ期)患者, 从诊断A K I 到进行肾脏替代治疗的平均时间为17.6 h ,根据该时间将患者分为4 组,分别为<7.1 h、7.1~17.6 h、17.6~46.0 h和>46.0 h。进一步的分析发现,不同时机开始肾脏替代治疗的各组患者28 d病死率、90 d病死率无统计学意义。目前仍缺乏大规模的临床证据支持早期进行肾脏替代治疗。


    镇痛镇静进展


    镇痛镇静是重症患者治疗的重要组成部分,针对重症患者进行程序化的镇痛镇静管理,包括疼痛、谵妄的评估及治疗,镇静深度的评估与调整,在保证患者安全及舒适的情况下予以浅镇静,有利于改善患者的预后。

    为了尽可能缩短镇静时间,短效药物可能是理想的选择。美国IPAD指南不推荐首选苯二氮䓬类进行镇静治疗。前期研究发现,相比苯二氮䓬类药物,丙泊酚尽管不降低重症患者的病死率,但可以缩短机械通气时间及ICU住院时间。近期Lonardo等进行了大规模、倾向性配对的临床研究,总共纳入2250例丙泊酚-咪达唑仑配对患者以及1054例丙泊酚-劳拉西泮配对患者,比较丙泊酚及苯二氮䓬类药物镇静对预后的影响。研究发现,与咪达唑仑为了尽可能缩短镇静时间,短效药物可能是理想的选择。美国IPAD指南不推荐首选苯二氮䓬类进行镇静治疗。前期研究发现,相比苯二氮䓬类药物,丙泊酚尽管不降低重症患者的病死率,但可以缩短机械通气时间及ICU住院时间。近期Lonardo等进行了大规模、倾向性配对的临床研究,总共纳入2250例丙泊酚-咪达唑仑配对患者以及1054例丙泊酚-劳拉西泮配对患者,比较丙泊酚及苯二氮䓬类药物镇静对预后的影响。研究发现,与咪达唑仑或劳拉西泮相比,丙泊酚可明 显降低患者住院死亡风险(RR0.76;95%CI 0.69~0.82及RR0.78;95%CI0.68 ~ 0.89 ),同时可以提高28d 内ICU 转出率(78.9 %与69.5 %;79.2 %与71.9 % ;P <0.001) 以及机械通气撤机率(84.4%与75.1%;84.3%与78.8%;P <0.001)。研究表明,相对于苯二氮䓬类药物,丙泊酚镇静有利于改善患者预后。


    除缩短镇静时间外,尽可能在保证患者安全与舒适的前提下减轻镇静深度,有利于缩短机械通气时间,甚至改善患者预后。右美托咪定为α2受体激动剂,是指南推荐的常用镇静药物之一,近年来临床使用越来越广泛。ehabi等的研究发现,以右美托咪定为基础的EGDT流程可以安全有效地实现浅镇静目标,并正进行研究以明确该流程对患者预后的影响。然而,鉴于右美托咪定单独使用镇静效果较差,也有学者对其有效性产生了质疑。Devlin等针对无创通气患者使用右美托咪定进行镇静治疗,研究发现单独使用右美托咪定并不能达到镇静目标,且不能改善无创通气的耐受性。然而,该研究中右美托咪定的使用剂量偏小(0.2~0.7 μg·kg-1·h-1),如果进一步增大使用剂量,可能会增加镇静效果,需要进一步研究证实。


    镇痛镇静治疗在重症患者中应用非常普遍,选用起效快、半衰期短的镇静药物有利于达到浅镇静目标,并可以缩短机械通气时间,有效改善患者预后。右美托咪定作为一个新型的镇静药物,其安全性及有效性仍然需要进一步研究证实。

     

    (作者:中华医学会继续教育部 游苏宁)
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